诺奖花落青蒿素：屠呦呦的发现与思考
灰色的毛线衫，内套一件暗红色的衬衣，再配上一条黑色长裤，已是85岁高龄的屠呦呦出现在我们面前的时候似乎只是一位寻常老人。然而，在众多环绕着她的科技界“大咖”中，这位衣着朴实无华的老人才是焦点——我国首位科学诺奖的获得者。
10月8日下午，在科技界祝贺屠呦呦荣获诺贝尔生理学或医学奖座谈会的现场，带着浓浓南方口音的屠呦呦依然精神矍铄。提及获奖感受，她首先表示，“诺贝尔奖是属于中国的荣誉，同时也标志着中医药研究得到了国际科学界的关注和认同，青蒿素是传统中医药送给世界人民的礼物。”
而在谈及青蒿素药物开发的过程时，屠老特别强调团队协作的重要性。“中医研究院(现中国中医科学院)团队为发现青蒿素所做的艰苦奋斗是令人感动的。正是研发团队的大协作、大努力，才促进了青蒿素的研究、生产和临床试验。”
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临危受命：漫长探索孜孜不倦
据了解，美国国家科学院院士、知名疟疾研究专家路易斯·米勒从2010年开始，就年年向诺贝尔奖评委会推荐这位来自中国的女药学家屠呦呦。而他们经过调查研究，确认屠呦呦正是青蒿素的首要贡献者。而这段艰难的研究路，屠老是如何一步步走过的，其中的孤独和坚持，恐怕也只有她自己最清楚。
1967年，越南战争陷入拉锯。当时，一种可怕的瘟疫席卷战区，杀伤力之大远胜于子弹炸药，其造成的非战斗性减员数量是战斗性减员的4～5倍。这种古老的瘟疫正是疟疾。当时越南方面向中国求助。
随后，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，一个旨在援外备战的紧急军事项目启动了。因为启动日期是5月23日，项目的代号被定为“五二三项目”，这是一个集中全国科技力量联合研发抗疟新药的大项目，来自60多个单位的近500名科研人员参与其中，屠呦呦便是其中一位。
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1969年1月，屠呦呦以中医研究院科研组长的身份，参加了“五二三项目”。而此前，国内其他科研人员已经筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，但并没有取得令人满意的结果。
屠呦呦从系统整理历代医籍开始，四处走访老中医，整理了一个640多种包括青蒿在内的草药集——《抗疟单验访集》。其实，在当年选定青蒿前，她曾尝试了上百种其他中草药。屠呦呦在接受媒体采访时表示，“做到青蒿这步，可以说能用的药其实已经都筛完了，前面大约试了200多种中药，提取方式加起来有380多种。”
而即使是在青蒿被圈定后，在最初的试验中，青蒿的效果都不是最好的。首先菊科是个很大的科，蒿属是很大的属，如何确认青蒿素的提取品种是一件很困难的事情。对此，屠呦呦回忆，“我们做了很多工作，最终确定只有Artemisia Annua(黄花蒿)，到目前为止也只有这一种含有青蒿素。”
另外，确定了有效品种之后，屠呦呦的团队还面临着药用部位的问题、采收季节的问题。在经过大量、反复的实践后，屠呦呦团队发现，青蒿的一大部分都是杆，而这个杆中所含的青蒿素极少，只有叶子中才含有较多的青蒿素。此外，早期(5月)的青蒿体内根本没有合成青蒿素，有的只是大量的青蒿酸。
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而在确定了药用部位和采收季节后，屠呦呦团队面临的就是最重要的提取方法的问题。为此，屠呦呦再次翻阅古代文献，《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”而当时一般处理中药都是用水煎，这就使她考虑到高温煮沸可能会破坏药物有效成分的生物活性。
随后，屠呦呦采用沸点较低的乙醚，在60℃左右从植物Artemisia Annua成株叶子中成功制取青蒿提取物，试验的成功标志着屠呦呦在国内首次提出了青蒿提取物的正确提取方法，为之后的所有研究奠定了基础。1971年10月，屠呦呦在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了100%。
集体作战：不惧风险联合攻关
虽然青蒿提取物很快被证实在动物中对抗疟疾极其有效，但其首次进入临床的过程却并不是“一帆风顺”，而屠呦呦为赶进度，尽快让青蒿提取物投入使用，与其团队成员向领导请示，要求亲自试服。
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“因为试服以后安全了，就可以上临床了，头一年就取得了30例的成功临床病例。”屠呦呦回忆道。
而提及屠呦呦身上的科学家精神，中国工程院院士、中国中医科学院院长张伯礼表示，“屠老师淡泊名利的奉献精神，岂止是以身试药，在‘文革’特定期间，工厂都停工了，实验室都关门了，为了做实验，他们买了好几个大缸，在大缸里做隐秘的提取试验，但乙醚很容易挥发，而他们天天围着大缸吸入乙醚。为什么他们得了肝炎，不是以身试药得的肝炎，而是吸乙醚得的肝炎，当时整个课题组都是如此。”
“好在最后证明，这个药没有什么毒性，而且我们都没有什么大问题。”屠呦呦回忆道，虽然因为长期吸入乙醚，屠呦呦及其同事有不少人都发生了肝中毒，但提起艰苦岁月里做出的牺牲，屠呦呦并没有抱怨，反倒是充满怀恋，“我愿意把这个过程稍微说明一下，让大家知道是怎么一回事。”
也正是他们的“以身犯险”，促使青蒿提取物于1972年8月正式进入临床研究。
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随后，在海南昌江疟区现场和302医院的临床验证中，该提取物的效果奇好，再次掀起全国对青蒿抗疟研究的新高潮。
然而，虽然证明了青蒿对治疗疟疾有效，但人们并不知道青蒿中治疗疟疾的有效成分。而只有找到这种有效成分的单体，才能使研究具有现代科学水平，也才能为以后将这种有效成分进一步开发成现代药物提供原料。
1972年12月底，屠呦呦团队成员钟裕蓉首次从青蒿提取物中分离得到了抗疟有效成分——青蒿结晶“青蒿素II”(后称青蒿素)，而这也正是屠呦呦之所以能够获得诺贝尔奖的重要原因之一。
1973年，青蒿结晶的抗疟功效在云南地区也得到了证实，于是青蒿结晶被命名为青蒿素，作为新药进行研发。
从实验室到临床，1986年，“青蒿素”获得了我国颁发的一类新药证书。一项特殊历史时期的任务，最终转化成了全人类对抗疾病的武器，拯救了无数的生命。
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在采访过程中，屠呦呦一直强调，青蒿素的成功研制是研究团队多年集体攻关的成绩，青蒿素获奖是中国科学家集体的荣誉。
对此，北京大学讲席教授饶毅表示，有关青蒿素的历史回顾很多。一个药物的发现历程，除了确定粗提物有效以外还有提纯、药理、结构、临床等部分。屠呦呦作出了重要贡献，不过也不能忽略其他研究小组和科学家的重要作用。
例如，中医研究院曾学习云南和山东的青蒿素提取工艺。在中医研究院用自己提取的结晶做临床试验的结果不够理想并发现毒副作用时，云南药物所罗泽渊等人提供的结晶通过广州中医药大学的李国桥等人明确其对恶性疟尤其是脑型疟有效。
之后，1976年，上海无机化学所的周维善研究小组测定了青蒿素的化学结构，也发现了青蒿素全新的抗疟机理：青蒿素中存在一种全新的结构过氧桥。后来，因青蒿素不溶于油和水，无法使用针剂，对已不能进食的重症疟疾患者，几乎束手无策。随后，中国科学院上海药物所李英等和广西桂林制药厂刘旭等合成了可以制成针剂的蒿甲醚，那是第一个由中国发现的具有全新化学结构的药品，解决了这个问题。2001年，WHO将复方蒿甲醚等青蒿素类复方药物作为一线抗疟药物在全球范围内推广。
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“当年的团队协作精神是这项工作成功的有力保证，联合攻关、协同创新是我们要学习的经验。”张伯礼肯定了屠呦呦的说法。
对于这种集体科技攻关的模式，中科院院士、清华大学副校长施一公也非常提倡,“这种模式，也适用于现在。”
不过，饶毅表示，屠呦呦提出的乙醚提取方法，对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键；具体分离纯化青蒿素的钟裕蓉，也是屠呦呦研究小组的成员；其他小组提取青蒿素是在会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的，获得的纯化分子也晚于钟裕蓉。“屠呦呦在青蒿素的发现过程中起了关键作用。”
屠呦呦的老同事，我国著名心脑血管专家、中国科学院院士陈可冀如此评价，“屠呦呦获得诺贝尔奖的荣誉是实至名归的。”
未来期待：促成激励机制与科技变革
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对于青蒿素的未来研究，屠呦呦表示依然“路漫漫而修远”。“青蒿素是一个全新结构的药物，而且它的优势是活性比较强、毒性比较低，但我们这些年并没有很好地对其进行进一步的深入研究。一直到现在，青蒿素的抗疟机理也并没有弄清楚。而一个新药只有将机理搞清楚了，才能充分发挥它的作用。”
同时，对于青蒿素的用药规范问题，屠呦呦也有些担心，“现在有些细菌很容易产生耐药性，所以WHO提出来要联合用药。不过，联合用药并不是将药物随便加在一起就可以的，将已经产生耐药性的药弄在一起更会有问题产生，希望大家重视。”
正因如此，在忙碌的背后，屠呦呦对年轻科技工作者寄予了厚望，“我已经老了，新生力量是很重要的，我希望更多的年轻人能够充分发挥他们的实力和能力。”
得奖后的这几天，陆续有北大、清华的学生到屠老家中拜访，其中有很多并非医科生，这也使她对于年轻后辈充满了期待，“现在正好是我们国家不断深化体制改革的时期，希望这个奖能够促成一个新的激励机制，与我们国家综合体制改革结合起来，鼓励这些年轻一辈，在各个领域为国家创造更多的创新成果，这是我的最大愿望。”
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中国工程院院士、中国医学科学院原院长巴德年深有感触，并将屠呦呦摘得诺奖视为一个“闸门”，“就像大庆油田第一口油井喷油后，我们有了第二口，第三口……”
未来，或许正如中国工程院院士、军事医学科学院院长贺福初所期待的那样，“中国的科技大潮奔涌向前，诺奖获得者不再是一个、两个，而是一批……”
第十二届全国人民代表大会常务委员会副委员长、中国科学院院士陈竺也有同样感触，“当今的中国科技界正处在历史发展的最好时代，屠呦呦研究员获科学诺奖是空前的，但一定不是绝后的。”
不过，专家表示，在高兴之余，我们更多的还是需要保持一份清醒。
“无论是中国还是中医药，在诺奖史上，都是名不见经传的。”贺福初说，中国的科技政策以及科技格局的变更需要考虑到不被关注的领域以及单位、个人，不拘一格地选择方向、领域，而不是看发了多少文章、得了多少荣誉。
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正如施一公所说的那样，科技变革不是简单的“一刀切”，将一种单一模式切换为另外一种单一模式，但是我们当前科技评价标准却是典型的“一刀切”。
“比如像青蒿素这样的针对国家重大需求的应用研究课题和基础研究是不一样的，在这样的领域，不能以SCI文章或影响因子引用率作为评价标准，而就算在基础研究领域，也不该一味用SCI、影响因子、引用率等指标去评价。这样会束缚我们科研人员的创造力。”施一公说。
同时，施一公还担心，诺奖的获得可能会让大家因噎废食，“或许中国今天获得了药物开发的诺贝尔奖，就会立即出现论调认为中国的基础研究不重要了，这是不可取的，中国需要强大的基础研究，它是中国可持续发展的基础。”因此，施一公呼吁，中国需要建设有持续培养人才的机制，要允许多种评价标准并存，并根据不同领域设置不同标准。
(本报记者武妙兰根据“知识分子”公众号、科学网、央广网、中国青年报、北京青年报等综合报道)
(来源：丹阳根据科学网资料综合整理)
《医学科学报》 (第38期 第3版 封面故事)
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